Более высокие уровни экспрессии эластазы LasB Pseudomonas aeruginosa связаны с ранним

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 14208 (2023) Цитировать эту статью

Подробности о метриках

Pseudomonas aeruginosa является распространенным возбудителем у пациентов с муковисцидозом (МВ) и основным фактором прогрессирующего поражения легких. Эластаза P. aeruginosa (LasB), ключевой фактор вирулентности, была идентифицирована как потенциальная мишень для противовирусной терапии. Здесь мы стремились дифференцировать изоляты P. aeruginosa от ранних и установленных стадий инфекции у пациентов с МВ и определить, связан ли LasB с какой-либо стадией. Ген lasB амплифицировали на 255 клинических изолятах P. aeruginosa от 70 больных МВ из региона Тулузы (Франция). Было идентифицировано девять вариантов LasB, и 69% изолятов продемонстрировали обнаруживаемые уровни активности LasB. Иерархическая кластеризация с использованием экспериментальных и клинических данных позволила выделить два класса изолятов, обозначенных как «Ранняя» и «Установленная» инфекция. Многофакторный анализ показал, что изоляты из класса ранней инфекции демонстрируют более высокую активность LasB, быстрый рост, чувствительность к тобрамицину, немукоидные, пигментированные колонии и генотип lasR дикого типа. Эти черты были связаны с более молодыми пациентами с полимикробными инфекциями и высоким pFEV1. Наши результаты показывают корреляцию между повышенной активностью LasB в изолятах P. aeruginosa и ранней стадией инфекции у пациентов с МВ. Следовательно, именно эта группа пациентов, до появления хронического заболевания, может получить наибольшую пользу от новых методов лечения, нацеленных на LasB.

Муковисцидоз (МВ) – генетическое заболевание, вызванное мутацией, приводящей к полной или частичной потере функции регулятора трансмембранной проводимости МВ (CFTR), белка, ответственного за транспорт ионов через апикальные мембраны эпителиальных клеток. МВ — мультисистемное заболевание, поражающее легкие, поджелудочную железу и пищеварительный тракт, мужскую репродуктивную систему и другие железистые органы1. Легкие МВ склонны к инфекциям, и Pseudomonas aeruginosa является одной из наиболее частых бактерий, колонизирующих эту нишу2. P. aeruginosa — это грамотрицательный условно-патогенный микроорганизм, повсеместно распространенный в природе, чей универсальный геном и значительная функциональная адаптивность позволяют ему процветать в различных средах3. Адаптация P. aeruginosa к суровой окружающей среде и селективному давлению легких при МВ приводит к развитию хронической инфекции, устойчивости к антибиотикам и потере таких факторов вирулентности, как подвижность, секреция III типа, экзотоксины и протеазы4,5,6. В легких при МВ возникновение хронической инфекции P. aeruginosa коррелирует с дисбактериозом и развитием микробиома, способствующего заболеванию7. Хронические инфекции P. aeruginosa также были описаны при других респираторных заболеваниях, таких как бронхоэктатическая болезнь, не связанная с CF (NCFB) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)8,9.

Успех колонизации P. aeruginosa заключается в ее способности продуцировать большое количество факторов вирулентности, включая токсины и протеазы10,11, под контролем регуляторной системы кворума (QS)12,13. Система QS состоит из четырех известных путей, а именно LasR/LasI, RhlR/RhlI, системы хинолонов, контролируемой PqsR, и системы IQS. Регулирующие органы организованы в иерархию, на вершине которой находится LasR14. Эластаза LasB, наиболее распространенный белок в секретоме, является ключевым фактором вирулентности, экспрессируемым под контролем положительного регулятора LasR15,16. Действительно, экспрессия LasB может быть резко снижена у мутантов ΔlasR17 или путем добавления в культуральную среду ингибиторов чувства кворума, таких как транс-коричный альдегид18. Эта внеклеточная протеаза имеет многочисленные бактериальные субстраты и субстраты хозяина и провоцирует повреждение тканей и воспаление у хозяина19,20. Недавно исследование показало, что LasB также способствует инфильтрации эозинофилов и выработке муцина21. Более того, было показано, что присутствие LasB важно для развития хронической инфекции у мышей22.